Een bekend diergeneesmiddel is Apoquel®. Het is inmiddels ruim 10 jaar op de markt en wordt frequent ingezet bij behandeling van jeuk en allergieën bij honden. Soms wordt het medicijn off-label bij katten ingezet, maar dit is bij deze diersoort niet geheel zonder risico’s! De laatste jaren wordt Apoquel® ook vaker bij immuun gemedieerde of auto-immuun huidproblemen ingezet als ‘veiliger’ alternatief dan ‘zwaardere’ medicatie zoals corticosteroïden of azathioprine.
Op internet kun je een hoop informatie maar óók onzin vinden over allerlei onderwerpen. Zo ook over bepaalde medicatie voor honden en katten. In dit artikel wil ik meer informatie geven over JAK-remmers zoals Apoquel®. In een apart artikel over Apoquel® lees je meer over dit medicijn (klik hier).
Transcriptiefactoren
De werking van het afweersysteem is zeer complex. De verschillende onderdelen zijn goed op elkaar afgestemd om ziekte te voorkomen en het lichaam te beschermen.
Voor de juiste werking van cellen heeft het afweersysteem drie belangrijke ‘transcriptiefactoren‘ tot haar beschikking: NF-κB, NF-AT, en STAT. Dit zijn eiwitten die een cruciale rol spelen bij het reguleren van genexpressie. Deze eiwitten binden aan speciale DNA-stukjes in de buurt van genen. Op deze manier bepalen ze of een gen uit of aan gezet moet worden. Transcriptiefactoren ondersteunen ook cellen bij het afstemmen van hun functioneren op uiteenlopende signalen en omstandigheden.
Elk van deze transcriptiefactoren is belangrijk onderdeel van signaalroutes in het afweersysteem. De STAT-eiwitten zijn onderdeel van de JAK-STAT signaalroute. Ze zijn betrokken bij diverse afweerreacties en helpen bij de communicatie tussen cellen.
De STAT-eiwitten worden geactiveerd door cytokinen en andere signaalroutes. Ze binden na activatie aan DNA en regelen zo de genexpressie die nodig is voor de afweerreactie. Cytokinen zijn kleine eiwitten en hele belangrijke signaalstofjes van het afweersysteem. Bekende cytokinen zijn ‘Interleukinen‘ (IL), ‘Interferonen‘ (IFN) en ‘Tumor Necrose Factoren‘ (TNF).
JAK-STAT signaalroute
De JAK-STAT signaalroute is een belangrijk systeem van cellen dat is betrokken bij verschillende processen zoals afweerreacties, celgroei, cel afsterving en tumorvorming. Deze route helpt cellen om op signalen van buitenaf te reageren door veranderingen aan te brengen in hun gen activiteit.
Zonder een goed functionerende JAK-STAT route kunnen afweercellen niet adequaat reageren op ziekteverwekkers of allergenen. Tegelijkertijd kan overactivatie van deze route leiden tot chronische ontsteking of auto-immuunziekten. Bij allergieën zien we vaak een overactivatie van deze route.
STAT is een afkorting voor ‘Signal Transducer and Activator of Transcription‘. Er zijn zeven STAT-eiwitten: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B en STAT6. Deze STAT-eiwitten zijn opgebouwd uit verschillende domeinen die elk een specifieke rol vervullen. Hieronder vallen onder meer een DNA-bindend domein en een domein dat betrokken is bij transactivatie.
JAK is een afkorting die staat voor ‘Januskinases‘. Een kinase is een type enzym. Er zijn vier JAK-eiwitten: JAK1, JAK2, JAK3 en TYK2. De JAK-eiwitten zijn een familie van ‘tyrosine kinases‘. Deze kinases zijn essentieel voor het toevoegen van fosfaatgroepen aan andere eiwitten (fosforylering) zoals receptoren.
Binnen de JAK-STAT signaalroute werken JAK- en STAT-eiwitten samen. Er zijn totaal bijna 40 cytokinen die gebruik maken van deze signaalroute, waaronder IL-4, IL-7, IL-11, IL-12, IL-13 en IL-31. Elke cytokine heeft een voorkeur voor een JAK-STAT combinatie. Zo gebruikt IL-2 JAK1 en JAK3 om STAT5 te activeren. Door deze verschillende combinaties van JAKs en STATs kunnen cytokinen specifieke en uiteenlopende effecten bewerkstelligen.
In onderstaande illustratie zie je een cel met aan de buitenkant het celmembraan. In het midden zie je de celkern (nucleus) waarin het DNA ‘verstopt’ zit. Aan de buitenkant van de cel kun je receptoren vinden waaraan signaalstofje zoals cytokinen zich kunnen binden. Na het binding aan de receptor, kan een signaal doorgegeven worden. Onder de afbeelding lees je hoe de JAK-STAT signaalroute werkt.
De JAK-STAT signaalroute is een ingewikkeld proces en bestaat uit verschillende stappen. Een eenvoudige uitleg:
Startsignaal: Het begint wanneer een cytokine bindt aan een specifieke receptor op de buitenkant van een cel
Activatie: Deze binding activeert JAK-eiwitten die aan de binnenkant van de cel aan de receptor vastzitten
Fosforylering: JAK-eiwitten voegen fosfaatgroepen toe aan de receptor, wat de receptor “aanzet”
Aantrekken van STAT-eiwitten: Nadat de receptor is “aangezet” trekt het andere eiwitten aan: STAT-eiwitten
Activatie van STAT-eiwitten: JAK-eiwitten voegen fosfaatgroepen toe aan de STAT-eiwitten, waardoor deze ook worden geactiveerd
Dimerisatie: De geactiveerde STAT-eiwitten koppelen aan elkaar (vormen dimers)
Naar de kern: Deze STAT-dimers verplaatsen zich naar de celkern
Genactivatie: In de kern binden de STAT-dimers zich aan specifieke delen van het DNA en activeren genen die nodig zijn om bepaalde functies in de cel uit te voeren
In de onderstaande afbeelding zijn enkele stappen en het eindresultaat geïllustreerd. In het rood zie je ook ‘JAK inhibitor’ staan. De laatste jaren zijn er diverse JAK-remmers ontwikkeld in zowel de humane als veterinaire geneeskunde. Door de JAK-eiwitten te remmen, wordt de signaalroute verstoord en worden genen niet aan- of uitgezet na activatie van de receptor door cytokinen. Onder de afbeelding lees je hier meer over.
Rol van JAK-STAT bij allergieën
Allergieën zijn sterk verbonden met de JAK-STAT signaalroute. Bij allergische reacties komen verschillende cytokinen vrij zoals IL-4, IL-5, IL-13 en IL-31. Deze cytokinen binden aan specifieke receptoren op cellen en kunnen bijvoorbeeld de JAK-STAT signaalroute activeren. Hierdoor wordt de genexpressie van bepaalde (afweer)cellen aangepast. Zo worden er bijvoorbeeld genen geactiveerd (‘aangezet‘) die betrokken zijn bij ontstekingsreacties. Het gevolg zijn allergische symptomen zoals jeuk en (huid)ontstekingen. Bij allergieën is er sprake van een ontregelde afweerreactie en komen er vele cytokinen vrij. De JAK-STAT signaalroute wordt over geactiveerd, met name via JAK1- en STAT6- afhankelijke cytokinen. De laatste jaren zijn er nieuwe medicijnen op de markt gekomen om allergische huidontstekingen te behandelen. Waaronder zgn. ‘JAK-remmers’. Door in te grijpen op de JAK-STAT signaalroute kunnen jeuk en (huid)ontstekingen behandeld worden.
Het lichaam kan bij een chronische allergie niet vanzelf in balans komen. De ontregelde afweerreactie en blijvende blootstelling aan allergenen zorgen voor meer en meer klachten. Helaas kunnen we allergieën niet genezen. Wel is er steeds meer mogelijk om de klachten van allergische dieren te behandelen. De voorkeur gaat ten alle tijden uit naar het aanpakken van de oorzaak. Bij een voedsel- of vlooienallergie is dat natuurlijk het vermijden van de allergenen (specifieke voedingsmiddelen) en blootstelling aan vlooien voorkomen. Bij een omgevingsallergie wordt dat al een stuk lastiger. In de praktijk is er vaak meer nodig bij deze meest voorkomende allergievorm.
De enige behandelingsmethode die de gevoeligheid voor allergenen kan verminderen en het dier zo ‘minder’ allergisch maakt is immuuntherapie (desensibilisatie). De meeste andere behandelingen zijn gericht op symptoombestrijding (‘symptomatische therapie’).
Om de symptomen van allergieën te behandelen bestaan er verschillende medicijnen. Dit zijn vaak ontstekingsremmers en anti-jeuk medicijnen. Ze grijpen elk aan op een ander stukje van het afweersysteem. In het artikel ‘Behandeling van atopie: anti-jeuk medicijnen‘ lees je hier meer over. Bekende voorbeelden zijn Apoquel®, Cytopoint of cyclosporine.
Van deze anti-jeuk medicijnen is Apoquel® één van de nieuwste middelen. Het is een zgn. ‘JAK-remmer‘.
JAK-remmers (JAK inhibitors)
JAK-remmers, ofwel Janus kinase-inhibitoren, zijn een groep medicijnen die de activiteit van een of meer JAK-eiwitten (JAK1, JAK2, JAK3, en TYK2) remmen. Hierdoor wordt de JAK-STAT-signaalroute onderbroken, wat leidt tot een verminderde ontstekingsreactie en aangepaste afweerreactie.
In de menselijke geneeskunde zijn er verschillende JAK-remmers goedgekeurd voor verschillende aandoeningen, waaronder reumatoïde artritis, psoriasis en atopische dermatitis. Enkele bekende JAK-inhibitoren zijn tofacitinib, baricitinib, upadacitinib, ruxolitinib en abrocitinib.
In de diergeneeskunde zijn er momenteel twee JAK-inhibitoren op de markt. Dit zijn Apoquel® (oclacitinib) en Zenrelia® (ilunocitinib), beide zijn geregistreerd voor gebruik bij de behandeling van allergische dermatitis bij honden. Zenrelia® is echter momenteel (zomer 2025) nog niet in Europa verkrijgbaar. Op korte termijn (eind 2025, begin 2026) zal er naar verwachting een derde JAK-remmer voor behandeling van allergische dermatitis bij honden op de markt komen: Numelvi® (atinvicitinib).
Het is belangrijk om te weten dat niet elke JAK-remmer hetzelfde werkt. Net zoals de cytokinen voorkeur hebben voor verschillende JAK-STAT combinaties, zien we dat er selectieve en niet-selectieve JAK-remmers zijn. De kinase enzymen (JAK-eiwitten) hebben een soort ‘indeuking’. Daar kan een specifieke JAK-remmer op aanhechten. De vorm van de indeuking bepaalt eigenlijk welk medicijn op welk JAK-eiwit kan hechten.
Met de komst van deze nieuwe medicijnen zijn er meer opties voor de behandeling van allergische huidontstekingen en omgevingsallergie bij de hond. Het is echter wel belangrijk om goed bewust te zijn van de werking van deze nieuwe medicijnen, mogelijke bijwerkingen en veiligheid op korte en lange termijn. Behandeling van allergieën is maatwerk en bij elke patiënt zal opnieuw een afweging gemaakt worden welke behandeling het beste en meest veilige is. De verschillende JAK-remmers zijn naar mijn inziens niet gelijkwaardig en inwisselbaar en kennen elk voor- en nadelen. De behandeling hoort op de patiënt aangepast te worden en niet ‘hup pil erin en klaar’. Als Zenrelia® en Numelvi® op de markt verschijnen en ik hier ervaring mee heb kunnen opdoen, zal ik uiteraard mijn mening en ervaringen delen.
Hieronder lees je kort meer over deze JAK-remmers:
Apoquel®
Deze eerste-generatie JAK-remmer is sinds 2013 op de markt verkrijgbaar. Er zijn vele onderzoeken gepubliceerd over de werking en veiligheid bij honden en in kleine mate bij katten. Door jarenlange ervaring zijn dierenartsen en dermatologen bekend met dit medicijn (voor- en nadelen, veiligheidsprofiel, bijwerkingen etc.).
Apoquel® wordt omgeschreven als een selectieve JAK1 remmer. Het heeft echter ook effect op JAK2, JAK3 en TYK2. Dit lijkt vooral te maken te hebben met de dosering. Bij hogere doseringen zien we in onderzoek dat JAK2- afhankelijke cytokinen worden geremd. Deze cytokinen spelen een rol in de vorming en regulatie van bloedcellen (hematopoëse) en zijn belangrijk voor een goed functionerend immuunsysteem.
Je leest meer over Apoquel® in het artikel ‘Behandeling van atopie: Apoquel®‘.
Zenrelia®
Zenrelia® is vorig jaar september (2024) voor het eerst in USA op de markt gekomen. Andere landen waar Zenrelia is goedgekeurd zijn Canada, Japan en Brazilië. Op 12 juni 2025 heeft het Comité voor Geneesmiddelen voor Diergeneeskundig Gebruik (CVMP) een positief advies uitgebracht voor Zenrelia. Dit is een belangrijke stap richting een handelsvergunning in de EU. Volgens de fabrikant Elanco wordt de goedkeuring en marktintroductie van Zenrelia vóór oktober 2025 verwacht.
Zenrelia® wordt door de FDA omschreven als een niet-selectieve JAK-remmer. Uit in-vitro (cel) onderzoek lijkt Zenrelia® vooral JAK1, JAK2 en TYK2 te remmen (‘high potency’). Er is meer onderzoek nodig om wat meer te zeggen over de precieze werking, op zowel celniveau als in levende dieren.
Numelvi®
Numelvi® is momenteel nog nergens op de markt verkrijgbaar. Op 12 juni 2025 heeft de Europese Commissie eveneens een positief advies ontvangen van het CVMP. Officiële goedkeuring van deze nieuwste JAK-remmer laat waarschijnlijk niet lang op zich wachten. Het middel is tot op heden nog ‘in aanvraag’ en niet commercieel beschikbaar. Numelvi® zou de eerste JAK-remmer worden die bij jonge honden tussen de 6 en 12 maanden leeftijd gebruikt kan worden.
Numelvi® wordt door de EMA als selectieve JAK1 remmer omgeschreven. De fabrikant geeft ook aan dat Numelvi® als tweede generatie JAK-remmer tenminste 10 x meer selectiever is voor JAK1 dan andere JAK-eiwitten (klik hier voor het bericht). Er moeten nog studies gepubliceerd worden die inzage geven over de precieze werking, op zowel celniveau als in levende dieren.
JAK-remmers zijn gevaarlijk (?)
Regelmatig krijg ik in de praktijk vragen over de veiligheid van Apoquel® of andere medicatie. Op internet en in bepaalde kringen wordt er een hoop geschreven en geroepen. Maar wat is waarheid? Vaak is ontbreekt nuance en is meer verdiepende kennis en informatie nodig.
Drie veel gehoorde uitspraken over Apoquel® zijn: (1) het legt het hele afweersysteem plat, (2) het veroorzaakt kanker en (3) je dier gaat ervan dood.
Enige nuance over het afweersysteem en medicatie zoals Apoquel®:
Belangrijke componenten afweersysteem
De JAK-STAT signaalroute is onderdeel van het afweersysteem. Maar er zijn nog meer pijlers van het afweersysteem:
- Fysieke barrières – huid, slijmvliezen, traanvocht, maagzuur
- Aangeboren afweersysteem – niet-specifieke afweer via afweercellen zoals neutrofielen, macrofagen en NK-cellen
- Verkregen afweersysteem – specifieke afweer via B- en T-lymfocyten
- Complement systeem – eiwitten in het bloed die ziekteverwekkers opsporen en vernietigen
- Signaalroutes en cytokinen netwerk – zoals JAK-STAT en NF-kB
- Lymfoïde organen – beenmerg, thymus, milt, lymfeklieren (zorgen voor aanmaak en rijping van afweercellen)
- Microbioom – speelt een rol in balans en tolerantie van het afweersysteem
Waarom JAK-remmers het afweersysteem niet volledig uitschakelen
Veel cytokinen gebruiken meerdere signaalroutes. Als JAK-STAT geremd wordt, kunnen cytokinen nog steeds via andere routes werken. Daarnaast zijn niet alle afweercellen afhankelijk van JAK-STAT. Ook blijven geheugencellen in staat om bij hernieuwde blootstelling snel te reageren (de herinnering functie van het afweersysteem blijft intact).
Afhankelijk van de dosering en het gekozen medicijn wordt alleen de werking van bepaalde cytokinen beïnvloed, niet het hele netwerk! Bovendien is de remming van JAK-STAT tijdelijk en reversibel. Na het stoppen van de medicatie (of uitwerken) herstelt de signaaloverdracht zich weer.
JAK-remmers moduleren dus een selectief deel van het afweersysteem en is vooral gericht op ontstekingsbevorderende cytokinen (signaalstoffen). Ze zijn gemaakt om een overmatige afweeractiviteit te remmen en niet om het hele systeem uit te schakelen. Dit kun je vergelijken met het reguleren van de volumeknop van muziek en het doorknippen van de stroomvoorziening. Ze dempen dus het geluid maar knippen de stroomkabel niet door!
Alle medicijnen hebben bijwerkingen
Het is belangrijk om te realiseren dat alle medicijnen bijwerkingen kunnen hebben. Of jouw huisdier bepaalde bijwerkingen of neveneffecten zal ontwikkelen, kun je helaas niet voorspellen. Elk dier reageert weer anders op medicijnen.
Er zijn wel een aantal dingen die je kunt doen om ervoor te zorgen dat de gezondheid van jouw huisdier gewaarborgd wordt:
(1) Zorg voor een goede diagnose
(2) Indien mogelijk pak de oorzaak aan
(3) Is er (levenslange) medicatie nodig, zorg dat je goed geïnformeerd wordt over de verschillende opties en mogelijke bijwerkingen
(4) Bij levenslange medicatie, is het altijd het advies om te zoeken naar de laagst mogelijke dosering en periodieke monitoring van orgaanfuncties via bloedonderzoek
(5) Bij veel huidaandoeningen is het mogelijk om met aanpassingen in de voeding en/of voedingssupplementen (nutraceuticals) de behoefte aan medicatie te verlagen. Afhankelijk van de ernst en chroniciteit van de klachten bij een omgevingsallergie, is het soms ook mogelijk om de medicatie helemaal te stoppen
(6) Er zijn naast voeding(ssupplementen) nog meer behandelingsmogelijkheden om de behoefte aan medicatie te verlagen of inzet van medicatie te voorkomen
Bij bovenstaande punten kan een dierendermatoloog je vaak verder helpen. Als dermatologisch dierenarts en orthomoleculair therapeut voor honden heb ik veel kennis op het gebied van huid, voeding en voedingssupplementen. Je mag altijd contact opnemen voor vragen of advies.
Vragen, opmerkingen, hulp
Heb je na het lezen van deze blog of één van de andere artikelen vragen, opmerkingen of wil je graag hulp. Laat het me vooral weten via één van mijn social media kanalen (Facebook of Instagram), stuur een e-mail naar info@huidadviesvoordieren.nl of vul het contact formulier hieronder in.
